Leukämie, akute: Diagnose

Akute Leukämie

Definition und Vorkommen

Akute Leukämien (AL) sind klonale Erkrankungen von Vorläuferzellen der Myelopoese oder Lymphopoese, die durch eine Vermehrung von Blasten in Knochenmark, Blut und ggf. auch in anderen Organen mit Verdrängung der normalen Blutbildung charakterisiert sind.

Die hämatopoetische Insuffizienz mit Granulozytopenie, Anämie und Thrombopenie ist häufig für die initiale Symptomatik verantwortlich und führt, ohne spezifische Therapie,  meist innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tode. Akute Leukämien treten in allen Altersstufen auf. Über 90 % der akuten Leukämien im Kindesalter sind akute lymphatische Leukämien (ALL), während akute myeloische Leukämien (AML) mit ihren Unterformen mit einem Anteil von ca. 80 % häufiger im Erwachsenenalter sind. Etwa die Hälfte aller Patienten mit AML ist über 60 Jahre alt.

Zunehmend werden akute Leukämie nach erfolgreicher Chemo-/Strahlentherapie anderer maligner Erkrankungen diagnostiziert (Sekundärleukämie). Meist handelt es sich hierbei um myeloische Leukämien. Ihr Ansprechen auf eine Therapie ist schlechter als bei den de novo auftretendend akuten Leukämien.

Symptome

Typisch für die akute Leukämie ist das relativ rasche Einsetzen der Anfangssymptome, die durch die akut beginnende hämatopoetische Insuffizienz erklärbar sind.
Klinisch stehen daher die Befunde der

• Anämie (Blässe, Leistungsabfall),
• Thrombopoenie (petechiale Blutungen, vermehrtes Zahnfleischbluten),
• Granulozytopenie (hochfieberhafte Infekte, insbesondere Tonsillitiden, Entzündungen des Zahnfleisches und Pneumonien) im Vordergrund.
• Mäßiggradige Hepatosplenomegalien und Lymphknotenvergrößerungen können bei akuter lymphatischer Leukämie manchmal auftreten, sind aber bei akuten myeloischen Leukämien eher selten.

Diagnostik

• Entscheidend für die Diagnose ist der Befund der Knochenmarkaspiration. Definitionsgemäß muss der Anteil der Blasten an kernhaltigen Zellen zur Diagnose einer akuten Leukämie > 30 % sein. Neben der lichtmikroskopischen, zytologischen und zytochemischen Analyse werden die Zellen für weitere immunologische, zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen benötigt.
• In der Anamnese ist neben den Zeichen der hämatopoetischen Insuffizienz, insbesonders nach der Exposition gegenüber Zytostatika, Chemikalien und ionisierenden Strahlen zu fragen. Wichtig ist auch die Frage nach Geschwistern, die als potenzielle Knochenmarkspender in Frage kommen.
• Bei der klinischen Untersuchung müssen besonders sorgfältig Mundhöhle, Haut und Schleimhäute inspiziert werden, weiters ist auf allfällige Veränderungen im Bereich der Lymphknoten, Leber, Milz, Hoden und ZNS zu fahnden, es kann auch eine Untersuchung des Augenhintergrundes zum Nachweis von leukämischen Infiltraten oder Blutungen erforderlich sein.

Labor:

Neben Routineuntersuchungen von Leber- und Nierenfunktion sowie Elektrolyten sind folgende Untersuchungen ganz besonders wichtig:

• Blutbild mit Retikulozyten und Differentialblutbild,
• Gerinnungsuntersuchungen, Blutgruppe sowie bei Zeichen einer Infektion bakteriologische und virologische Analysen.
• Bei akuter lymphatischer Leukämie mit Verdacht auf ZNS-Beteiligung ist bei Diagnosestellung die Durchführung einer Lumbalpunktion erforderlich,
• mittels Thoraxröntgen bzw. Thoraxcomputertomographie können pneumonische Infiltrate bzw. Mediastinaltumoren vor allem bei T-ALL nachgewiesen werden.
• Abdomensonographie kann bei akuter lymphatischer Leukämie und erhöhtem Kreatinin einen Nierenbefall aufdecken.

Einteilung

Die Einteilung der akuten Leukämie erfolgt mit zytologischen, zytochemischen und immunologischen Verfahren.
Nach der Differenzierung der Blasten können 2 große Gruppen unterschieden werden:

Akute myeloische Leukämien (AML)

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Akute, undifferenzierte Leukämie (AUL) wird bei Einsatz aller diagnostischen Verfahren nur in 1% der Fälle diagnostiziert.

Einteilung nach morphologischen Kriterien (FAB Klassifikation; FAB = französisch-amerikanisch-britische Klassifikation)
Für die Diagnose der AML ist der Nachweis der Myeloperoxidase in den Blasten entscheidend. Die Typisierung mit monoklonalen Antikörpern ist vor allem für die immunphänotypische Unterteilung der akuten lymphatischen Leukämien von Bedeutung und dient auch zur Abgrenzung einer ALL oder AUL

1) 5% der Leukämien sind zytochemisch nicht zu differenzieren (AUL = akute undifferenzierte Leukämie): Durch die Bestimmung der Oberflächenmarker lassen sie sich häufig der ALL zuordnen. Falls sie nicht der ALL zuzuordnen sind, werden sie auch M0 genannt.
2)Die Unterscheidung basiert auf der Zellgröße, Kern-Plasmarelation, Zahl und Größe der Nukleoli und der zytoplastischen Basophilie.
3) Der Typ L3 entspricht meist einer B-Zell-ALL mit Burkitt-ähnlichen Blasten, Hauptmerkmal sind die intrazytoplasmatischen Vakuolen
4) Nachweis der Blasten v. a. durch positive Reaktion mit Anti-Glykoprotein-IIIa-Antikörpern (Immunzytochemie)

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

L 1: kleinzellige akute  lymphatische Leukämie

L 2: polymorphzellige akute lymphatische Leukämie

L 3: Burkitt Typ akute lymphatische Leukämie

Einteilung nach immunologischen Kriterien

Bei der AML spielt die immunologische Klassifikation mit Ausnahme der Identifizierung der FAB-Subtypen M0 und M7 noch keine klinische Rolle. Der größte Teil der ALL (50 % bei Erwachsenen, 80 % bei Kindern) sind maligne Erkrankungen der B-Zell-Reihe, der geringere Teil der ALL gehört zur T-Zell-Reihe.

B-Linien ALL

prä-prä B-ALL (Häufigkeit bei Erwachsenen 11 %)

common ALL (51%)

prä-B-ALL (10%)

B-ALL (4%)

T-Linien ALL

Prä-T-ALL (7%)

T-ALL (17%)

Einige akute Leukämien exprimieren sowohl lymphatische als auch myeloische Zellmarker und werden als Hybridleukämien bezeichnet.

Prognose

Fast alle akuten Leukämien weisen chromosomale Aberrationen auf, die von prognostischer Bedeutung sind.
Bei der AML sind Deletionen an den Chromosomen 5 und 7, eine Trisomie 8  und komplexe chromosomale Aberrationen schlechte Prognosefaktoren, während  die Translokationen t(8/21) und t(15/17) sowie Aberrationen am Chromosom 16 eine günstige Prognose bedeuten.
Bei der ALL haben die Patienten mit einer Philadelphia-Translokation t(9/22), aber auch Patienten mit t(4/11) eine ungünstige Prognose. Der molekularbiologische Nachweis dieser Rearrangements ergänzt die Diagnostik und erleichtert die Therapie- und Verlaufskontrolle. 
Wenn nach Therapie Blasten morphologisch nicht mehr nachweisbar sind, kann mittels molekularbiologischer Analyse noch das Vorhandensein maligner Zellen aufgedeckt werden (sog. minimale Resterkrankung).

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